PNAS：汕大發(fā)現(xiàn)反義RNAs調(diào)控重要因子

近日來自汕頭大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)表了題為“AS1DHRS4, a head-to-head natural antisense transcript, silences the DHRS4 gene cluster in cis and trans”的論文，發(fā)現(xiàn)了一種頭對頭天然反義轉(zhuǎn)錄物AS1DHRS4順式和反式沉默了DHRS4基因簇。相關論文發(fā)表在《美國科學院院刊》（PNAS）上。

領導這一研究的是現(xiàn)任汕頭大學醫(yī)學院常務副院長、生化與分子生物學教授黃東陽。長期從事全反式維甲酸合成代謝及其對腫瘤或其它疾病的影響，發(fā)表SCI英文論文十余篇，主持國家自然科學基金面上項目3項。曾獲中國高校科學技術(shù)獎二等獎。

反義RNA（antisense RNA,AS-RNA）是一種存在于細胞內(nèi)的非編碼RNA,反義轉(zhuǎn)錄在哺乳動物基因組中廣泛存在,可能在基因表達的相關調(diào)控機制中起著重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn),ASRNA主要是通過表觀遺傳學上的改變,對基因進行調(diào)控。DNA甲基化水平的改變,組蛋白修飾引起的染色質(zhì)構(gòu)型重塑,以及其它非編碼RNA的調(diào)控作用均與AS-RNA有著密切的關系。人類基因組像其他的哺乳動物基因組一樣編碼了許多天然反義轉(zhuǎn)錄物（NATs）可根據(jù)它們的正義轉(zhuǎn)錄物分為頭對頭、尾對尾或*重疊類型。

DHRS4與它的兩個立即下游同源基因DHRS4L2和DHRS4L1基因組成了人DHRS4基因簇,它們串聯(lián)排列于基因組Chr14q11.2上。DHRS4基因編碼的NADP（H）依賴性視黃醇脫氫/還原酶在細胞內(nèi)定位于過氧化物酶體并具有較強的視黃醇氧化和視黃醛還原活性,是參與體內(nèi)維甲酸合成代謝的催化酶,與細胞內(nèi)的信號傳導和細胞的增殖分化等重要生理活動相關。

這項研究表明AS1DHRS4作為一個長鏈非編碼RNA以一種差別性的方式同時控制了DHRS4基因簇中每個基因的染色質(zhì)狀態(tài)。這些研究結(jié)果提供了一個轉(zhuǎn)錄調(diào)控緊密基因簇中多重及高度同源基因的范例，有可能幫助解釋反義RNAs在作為基因組進化結(jié)果的重疊基因調(diào)控中的作用。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個DHRS4的頭對頭NAT，將之命名為AS1DHRS4。AS1DHRS4顯著地調(diào)控了DHRS4基因簇中三個基因的表達。通過與正義轉(zhuǎn)錄物配對，AS1DHRS4不僅調(diào)節(jié)組蛋白H3的脫乙酰基作用和H3K4脫甲基作用，順式調(diào)控了DHRS4基因。還與表觀遺傳修飾子H3K9- 及 H3K27-特異性組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a 和EZH2反式物理互作，靶向下游DHRS4L2和 DHRS4L1基因啟動子誘導了局部抑制性H3K9me2和H3K27me3組蛋白修飾。此外，AS1DHRS4還通過招募DNA甲基轉(zhuǎn)移酶在DHRS4L2啟動子區(qū)域誘導了DNA甲基化。